Kilis doğası ve yerleşmeye elverişli coğrafyası nedeniyle tarihsel süre? i?erisinde pek ?ok kavme (Babil, Hitit, Huri-Mitanni, Arami,Asur, Pers, Makedonya, Roma Bizans, Sel?uklu, Memluk/ Kölemen,Osmanlı) ev sahipliği yapmıştır.
Kent merkezinin 5 km kadar güneydoğusundaki Oylum Höyük te ürdürülen arkeolojik kazı ?alışması sonu?larına göre, yörenin tarihi Ge? Kalkolitik Çağa (M.Ö: 3500-3000) kadar dayanmaktadır.
Ele ge?en Hitit kaynaklarına göre M.Ö:1460 lı yıllarda Halep Krallığı na bağlı olan yöre Hitit kralı II.Hattuşaş döneminde (M.Ö:1420-1400) Halep ile birlikte Hitit egemenliğinden ?ıktıysa da, kral II.Suppililuma nın (M.Ö:1190-1180) Suriye seferinde tekrar Hitit İmparatorluğu na bağlandı.
M.Ö:1200 tarihinde Hitit İmparatorluğu nun yıkılmasından sonra önce Aramilerin (M.Ö: XIII.Yüzyıl-VI.Yüzyıl), M.Ö:1100?de de kral II.Tiglat-Pileser döneminde Asurların eline ge?en yöre, önce Pers kralı Darius un batıya (M.Ö:521-485), sonraki yıllarda da Makedonya kralı Büyük İskender?in (M.Ö:336-323) doğuya yayılma politikaları ?er?evesinde, bu uygarlıkların sınırları i?ersinde kalmıştır.
Büyük İskender in ölümünden sonra (M.Ö:323) yaklaşık 227 yıl Selevkosların / Selefkiler (M.Ö:281-64) egemenliği altında kalan Kilis ve yöresi M.Ö:64 yılında Roma İmparatorluğu na bağlandı ve adı Ciliza sive Urmagiganti oldu.
Roma İmparatorluğu nun 395 yılında ikiye ayrılması sonucu Doğu Roma dolayısıyla Bizans toprakları i?inde kaldı ve Halep le birlikte Bizans İmparatorluğu nun Suriye Theması na bağlandı
Halife Hz.Ömer zamanında 636 yılında Ebu Ubeyde Bin Cerrah (Ebu Ubeydet-ibn-il Cerrah) tarafından İslam topraklarına katılarak sınır bölgesi kentlerinden biri oldu.
V.Yüzyıldan sonra eski önemini yitiren Kilis ve yöresi, XI.Yüzyıla kadar Hıristiyan Bizans la Müslüman Araplar arasında sürekli el değiştirdi.
Bu süre?te Müslümanlığı kabul eden kimi Türk kavim ve boyları (özellikle Horasan, Türkistan kökenli Oğuzlar), Abbasiler in denetimine girerek; sügur (sınırlar,düşman ağzı olan yerler) , Avasım (sınır kentleri) ya da U? Bölgesi adı verilen yörelerde, bölgelerde iskan edildiler.
Şam Ucu adıyla bilinen Kilis ve yöresine (A?zaz/Azez,Kuros,Anazarba,Ravanda) de savaş?ı, dizdar (kale,sınır bek?isi), der-bend ağası (sınır, karakol bek?isi), murabıt (ibadetine düşkün kişi,şeyh,derviş), zahid (dindar,sofu) gibi nitelikleri taşıyan Türk boyları yerleştirildi.985 yılında tekrar Bizans egemenliğine giren bölge, XI.Yüzyılda Ha?lı Ordularınca istila edildi ve Urfa Ha?lı Kontluğu?na bağlandı.
1124 yılında Artuklu (1101-1231) ve Eyyübi (1171-1348) egemenliklerinden sonra bölgeyi eline ge?iren Kölemenler (Memluk Devleti,1250-1516); Anazarba, Azez, Kilis ve Ravanda kalelerini onardı; bugünkü Kilis kent merkezinin bulunduğu yeri, alışveriş/ticaret merkezi yaptı. 266 yıl süren bu egemenliğe Osmanlı Padişahı Yavuz Sultan Selim, 24. Ağustos 1516 yılında Mercidabık? ta (bugünkü Yavuzlu yöresi) Memluk ordusunu yenerek, son verdi ve bölgeyi Osmanlı topraklarına kattı.
